На том месте, где теперь находится медресе Шер-Дор, при Улугбеке была сооружена ханака для суфиев. Непомерно большие размеры купола послужили причиной того, что уже в XVII веке это здание развалилось. На месте ханаки правитель Самарканда Ялангтуш-бий начал строить большое медресе, позднее получившее название Шер-Дор, то есть медресе «со львами». На портале изображены фантастические звери кошачьей породы  и серны. Здание строилось почти 17 лет с 1619 по 1636 год. Автором его был зодчий Абдул Джаббар.

Шер-Дор – полное подражание стоящему напротив него медресе Улугбека, но здание имеет искажённые пропорции. За два столетия после постройки медресе Улугбека, на площади Регистан скопился двухметровый культурный слой, и медресе Улугбека как будто вросло в землю, приобретя при этом искажения.

С установлением Советской власти на территории Самарканда начали проводиться большие ремонтно-реставрационные работы и археологические исследования; отремонтированы худжры, исправлена обвалившаяся часть жгута и кирпичного свода портальной арки, укреплена резная мозаика тимпана, разобран и заново переложен деформировавшийся свод главного портала. В этой сложной работе активно участвовали узбекские народные мастера, которые производили разборку  и кладку свода по древним традициям, без кружал. Кладка была закончена в 1925 году. Позднее были переложены купола и своды худжр, а также облицованы крылья фасадов медресе и дворовых фасадов.

В результате археологических вскрытий летом 1956 года было установлено хорошее состояние фундамента медресе; предполагают, что его фундамент сложен из кирпичей, полученных при разборе стен улугбековской ханаки. Было вскрыто здание, стоявшее на месте Шер-Дора до постройки ханаки.

В последующие годы были проведены большие работы по реставрации южного и восточного фасадов, двух минаретов, высотой 31 метр каждый, главного фасада и по восстановлению резной мозаики тимпана над большой портальной аркой. Вдоль южного и восточного фасадов был понижен уровень земли.