Построение архитектурных памятников на площади Регистан началось во времена правления Улугбека. Медресе Улугбека было возведено в 1417-1420 гг. Своим художественным замыслом оно нисколько не уступало архитектуре Темура, а по прочности построения даже превосходило. Архитектор медресе неизвестен. Оно первоначально имело около 50 комнат, в нём обучалось более ста студентов. Среди них некоторое время жил видный таджикский поэт Джами.
Здание было двухэтажным с четырьмя большими куполами над угловыми аудиториями, которые носили название дарс-хона (учебная комната) и четырьмя минаретами по углам. Огромнейший портал, занимающий две трети длины главного фасада, выходил на площадь стрельчатой аркой. В медресе преподавал сам Улугбек.
Во время междоусобий в 20-х гг. XVIII века медресе Улугбека сильно пострадало. Наружные купола и комнаты на втором этаже были разрушены.
Сразу же после установления Советской власти в Самарканде, было принято решение о спасении северо-восточного минарета (высотой 33 метра) вершина которого была отклонена от вертикали на 1,8 метра. Минарет временно укрепили в наклонном состоянии. И лишь через 14 лет проект по установлению купола в вертикальном положении был блестяще осуществлён. Подобных примеров мировая реставрационная практика ещё не знала.
После большого перерыва работы на медресе были возобновлены в 1950-х гг. Были реставрированы дворовые фасады, произведена перекладка свода и наружных стен северного фасада, надстроены пилоны главного портала; реконструированы тимпан, жгутообразный архивольт, укреплены дворовые айваны; реставрированы резная майоликовая мозаика и мозаичные вставки в портале медресе. Был откопан культурный слой толщиной до 3 метров между южным и западным фасадами здания; освобождена от вековых культурных наслоений территория вдоль северного и восточного фасадов медресе; осуществлена реставрация южного фасада с облицовкой глазурованными изразцами. Реставрационные работы усиленно велись на протяжении 13 лет. Также были облицованы резной мозаикой тимпаны и пилястры; пол был выстлан бетонными плитами; восстановлены мраморная панель на южном и западном фасадах медресе и его западный угловой минарет высотой 14 м., рухнувший в 1870 году. Был поднят и установлен в вертикальном положении ещё один из минаретов – юго-восточный, (высотой 32,7 метра) вершина которого была отклонена от вертикали на 1,56 метра.
